H. C. Andersen's sämmtliche Märchen: Einzige vollständige vom Verfasser besorgte Ausgabe


Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser im Volumenverhältnis 1: Further studies are needed to interpret the clinical and biomarker changes associated with resveratrol treatment. Statistical analysis The inflammatory outcomes measured here are all exploratory, post hoc analyses. Open in a separate window. The role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the pathophysiology of neurodegeneration:

Images in this article


The plasma levels of ILP70 Fig. However, statistical associations in plasma markers did not hold after multiple test correction, suggesting that samples from a larger number of subjects may be required to discover putative significant effects.

One of the most striking results of this study is the significant decrease in the level of CSF MMP9 after resveratrol treatment. MMP9 has recently emerged as a major player in several brain pathologies, including neurodegeneration and neuro-inflammation [ 5 ].

The decrease in CSF MMP9 levels suggests that resveratrol treatment may reduce CNS permeability and limit the infiltration of leukocytes and other inflammatory agents into the brain.

MMP9-mediated breakdown of the basal lamina and destruction of gap junctions in the neurovascular unit result in increased CNS permeability and inflammation in autoimmune encephalitis, hypoxic brain injury, and other diseases [ 9 , 10 ]. These data are also supported by enhanced expression and activity of MMP9 in serum, CSF, and demyelinating lesions in MS [ 14 ], and abundant evidence of increased MMP9 expression and activity in ischemic stroke [ 15 , 16 ].

Animal studies have also revealed significant increases in MMP9 levels after traumatic brain injury [ 17 ], but damage to the BBB and behavioral deficits are significantly attenuated in MMP9 knockout animals [ 18 , 19 ].

MMP9 is highly regulated both spatially and temporally with many target substrates including growth factors, cell surface receptors, and cell adhesion molecules. Low levels of MMP9 messenger RNA mRNA and protein expression are detected predominantly in neurons in the hippocampus, cerebellum and cerebral cortex of normal brain [ 20 ], but injury significantly increases the mRNA and protein levels and activity of MMP9 [ 5 , 21 , 22 ], which may be derived from brain cells or leukocyte invasion of the brain due to BBB compromise.

Furthermore, MMP9 deletion increases the number of CA1 pyramidal neurons and decreases the length and complexity of dendritic spines [ 25 ]. Immune system dysfunction may develop with aging in parallel with upregulation of brain MMP9 [ 26 — 28 ].

However, there was no difference in the level of CSF MMP9 between placebo and resveratrol-treated groups at baseline, and it is uncertain whether MMP9 in our study population with AD is different from healthy controls.

MMP9 has overlapping substrates with other MMPs that share similar structures [ 5 ], so caution must be used in the interpretation of specific MMP9 targets.

MMP9 also plays a role in post-natal brain development during a critical period of synaptic formation and maturation and axonal myelination [ 32 ]. MMP9 is upregulated in delayed and acute phases of post ischemic stroke models [ 34 , 35 ]. MMP9 regulates the CNS immune response due to its ability to activate inflammatory markers and its involvement in BBB maintenance, leading to its regulation of entry of leukocytes into the brain parenchyma [ 5 ]. Activated microglia secrete MDC that induces chemotaxis of Th2, but not Th1, cells suggesting that MDC produced by microglia regulates neuro-inflammation via recruitment of Th2 cells into the injury site [ 38 ].

Taken together, these findings support the hypothesis that the increase in CNS MDC with resveratrol may facilitate the intracerebral homing of specific leukocytes involved in brain injury in AD, providing a mechanism for responding to amyloid-associated inflammation [ 40 ]. MDC is involved in Th2-driven chronic inflammation [ 41 ], and this is consistent with the increase of CNS levels of IL-4, which mediates an adaptive immune response via Th2 cell induction [ 42 , 43 ], leading to a long-term protective immune response.

Our results are also consistent with the function MMPs that play an integral role in immune cell development, effector function, migration, and ligand-receptor interactions [ 44 ]. T helper cells Th1 and Th2 secrete MMP9 [ 45 ], which plays a critical role in the migration of T cells from the blood stream to the brain and other tissues [ 46 , 47 ].

Additionally, recent advances in neuro-inflammation implicate abnormal neurotrophic factor signaling, including fibroblast growth factors FGFs in HIV-associated neurocognitive decline HAND [ 48 ] and stroke [ 49 ]. The increase in CNS FGF levels after resveratrol treatment suggests an effect on growth factors, which may play a role in neuro-resilience in aging and AD.

Neuro-inflammation may contribute to cognitive impairment and play a significant role in AD progression. Major impediments of current immunotherapy approaches to AD include limited evidence of significant clinical benefits, and the risk of excessive neuro-inflammation [ 53 ].

Resveratrol may maintain the integrity of the BBB via reduction of MMP9 and induce adaptive immune responses that may promote brain resilience to amyloid deposition.

Resveratrol may slow cognitive decline in AD via a coordinated peripheral and central immune response that may also arrest neuronal death. In conclusion, the exploratory findings of the current study encourage further validation of the hypothesis that resveratrol may seal off a leaky BBB and contribute to cognitive and functional improvement in a larger follow-up study with AD patients.

The original trial may be found at ClinicalTrials. CM supervised the processing of bio fluid samples, wrote the manuscript and analyzed the data. RST is principal investigator on the Res trials and edited the manuscript. All authors read and approved the final manuscript. CSF and plasma samples were collected with informed consent as a part of the Res clinical trial from patients who were enrolled in the clinical trial under Food and Drug Administration IND , and registered at ClinicalTrials.

All CSF and plasma samples were handled with strict anonymity throughout the study. The study was conducted under local institutional review board supervision.

National Center for Biotechnology Information , U. Journal List J Neuroinflammation v. Published online Jan 3. Rissman , 3 Paul S. Aisen , 4 and R. Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer.

Received Oct 21; Accepted Dec This article has been cited by other articles in PMC. Associated Data Data Availability Statement All experimental data and unique biological materials used in this study are available upon request. Conclusions Collectively, these data suggest that resveratrol decreases CSF MMP9, modulates neuro-inflammation, and induces adaptive immunity. Human Neurodegenerative Disease Magnetic Bead Panels We used a multiplex Xmap technology that uses magnetic microspheres internally coded with two fluorescent dyes to measure markers of neurodegeneration Millipore, Cat: Matrix metalloprotease ELISA Xmap technology uses magnetic microspheres that are internally coded with two fluorescent dyes.

Statistical analysis The inflammatory outcomes measured here are all exploratory, post hoc analyses. Open in a separate window. Standard protocol approvals, registrations, and patient consents This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice guidelines. Discussion One of the most striking results of this study is the significant decrease in the level of CSF MMP9 after resveratrol treatment.

Conclusions Resveratrol may maintain the integrity of the BBB via reduction of MMP9 and induce adaptive immune responses that may promote brain resilience to amyloid deposition.

Availability of data and materials All experimental data and unique biological materials used in this study are available upon request. Competing interests The authors declare that they have no competing interests. Consent for publication Not applicable. Ethics approval and consent to participate CSF and plasma samples were collected with informed consent as a part of the Res clinical trial from patients who were enrolled in the clinical trial under Food and Drug Administration IND , and registered at ClinicalTrials.

Contributor Information Charbel Moussa, Phone: Clinical relevance of brain volume measures in multiple sclerosis. Matrix metalloproteinase-2 and -9 as promising benefactors in development, plasticity and repair of the nervous system. Diapedesis of monocytes is associated with MMP-mediated occludin disappearance in brain endothelial cells. Diverse roles of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in neuroinflammation and cerebral ischemia. Matrix metalloproteinase-9 gene knock-out protects the immature brain after cerebral hypoxia-ischemia.

Matrix metalloproteinases in neuroinflammation. Resistance of young gelatinase B-deficient mice to experimental autoimmune encephalomyelitis and necrotizing tail lesions.

In vitro downregulation of matrix metalloproteinase-9 in rat glial cells by CCR5 antagonist maraviroc: Elevation of matrix metalloproteinases MMPs in multiple sclerosis and impact of immunomodulators. Yang Y, Rosenberg GA. Matrix metalloproteinases as therapeutic targets for stroke. Chaturvedi M, Kaczmarek L. Quantitative analyses of matrix metalloproteinase activity after traumatic brain injury in adult rats.

Effects of matrix metalloproteinase-9 gene knock-out on morphological and motor outcomes after traumatic brain injury. Es ist vorteilhaft, die Synthese und Aufarbeitung von Verbindungen der Formel I unter einer Schutzgasatmosphäre durchzuführen, z.

Auch solche Stoffgemische sind als Katalysatoren für Halexreaktionen geeignet. Bei diesen Stoffgemische kann es sich z. Selbst, wenn in einem konkreten Einzelfall nur ein oder zwei dieser Vorteile realisierbar sein sollten, handelt es sich um ein gegenüber dem Stand der Technik deutlich verbessertes Verfahren.

In einem 1 1-Vierhalskolben, der mit Thermometer, Ankerrührer und Rückflusskühler mit Blasenzähler ausgerüstet war, wurden g 4-Nitrochlorbenzol, g Dimethylsulfoxid, 62,7 g Kaliumfluorid und 2,49 g N,N-Dimethylimidazolidino -tetramethylguanidiniumchlorid vorgelegt.

Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser im Volumenverhältnis 1: Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurde an Stelle von N,N-Dimethylimidazolidino -tetramethylguanidiniumchlorid die gleiche molare Menge Tetrakis- diethylamino -phosphoniumbromid eingesetzt. Es wurde verfahren wie in Beispiel 1, jedoch wurde anstatt N,N-Dimethylimidazolidino -tetramethylguanidiniumchlorid die gleiche molare Menge Tetraphenylphosphoniumbromid eingesetzt.

In einem 1 1 Vierhalskolben, der mit Ankerrührer, Thermometer und Rückflusskühler mit Blasenzähler ausgerüstet war, wurde g 3,4-Dichlorbenzonitril, g Dimethylsulfoxid, 69,6 g Kaliumfluorid und 3,95 g N- N,N-Dimethylimidazolidino -tris- diethylamino -phosphazeniumchlorid vorgelegt.

Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dem Reaktionsgemisch im Volumenverhältnis 1: Es wurde verfahren wie in Beispiel 2, jedoch wurde als Katalysator eine entsprechende molare Menge Tetraphenylphosphoniumbromid eingesetzt.

Dann entfernte man den Rückflusskühler, setzte stattdessen eine Destillationsbrücke auf und destillierte bei vermindertem Druck 20 ml Sulfolan ab. Nunmehr wurde die Apparatur mit Stickstoff beaufschlagt, wieder der Rückflusskühler aufgesetzt und 50 g 4-Chlorbenzonitril und 1,52 g Tetraphenylphosphoniumbromid hinzugefügt.

In einem 1 1-Vierhalskolben, der mit Ankerrührer, Thermometer und Rückflusskühler mit Blasenzähler ausgerüstet war, wurden g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid, g N,N-Dimethylimidazolidinon, 94,3 g Kaliumfluorid und 1,78 g N,N-Dimethylimidazolidino -tetramethylguanidiniumchlorid vorgelegt. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rest fraktioniert destilliert. Es wurde verfahren wie in Beispiel 5a, jedoch wurden als Katalysator 6,6 g N- N,N-Dimethylimidazolidino -tris- diethylamino -phosphazeniumchlorid und anstelle von Dichlormethan 28 g Sulfolan eingesetzt.

Die Analysenergebnise nach Durchführung der Schritte a und b sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Die nach Durchführung der Teilschritte a und b erhaltenen Analysenergebnise sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Die nach Durchführung der Teilschritte a und b erhaltenen Analysenergebnisse sind aus Tabelle 1 ersichtlich. Nach beendeter Zugabe liess man sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte dann noch 2 Stunden nach.

Danach wurden alle flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem Gemisch aus ml Wasser und g 40 gew. Es wurde mit ml 50 gew. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Man erhielt 17,6 g einer 4: Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen. Nach beendeter Zugabe rührte an noch 30 Minuten bei dieser Temperatur nach und gab dann 7,2 g Tris- diethylamino -phosphazen hinzu.

Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zweimal mit Pentan gewaschen. Man erhielt eine 4: Kind code of ref document: Ref legal event code: Country of ref document: Date of ref document: Year of fee payment: Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf 1 Mol gegen Fluor auszutauschendes Halogen, das an den Kern einer aromatischen Verbindung gebunden ist 0, bis 0,5 Mol einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I und 0,8 bis 2 Äquivalente eines oder mehrerer Fluoride eingesetzt werden.

DE DEA1 de Verfahren zur herstellung von fluor enthaltenden verbindungen über fluor-halogenaustausch durch spezielle polyaminophosphazen-katalysatoren. Phosphazeniumsalz-mischungen enthaltend hexakis amino diphosphazenium, tetrakis amino -phosphonium und polyaminophospazenium-salze.

Verfahren zum herstellen von 5-fluor-1,3-dialkyl-1h-pyrazolcarbonsäurefluoriden. Phosphazeniumsalz und Verfahren zu dessen Herstellung sowie Verfahren zur Herstellung von Poly alkylenoxid. Method for the production of 5-fluoro-1,3-dialkyl-1H-pyrazolcarbonyl fluorides. Verfahren zum Einführen von Fluoratomen an aromatische Kerne durch nucleophilen Austausch.

Neue Polyisocyanatsgemische der Diphenylmethanreihe, sowie ihre Verwendung als Aufbaukomponente bei der Herstellung von Polyurethankunststoffen nach dem Isocyanat-Polyadditionsverfahren. A1 Designated state s: B1 Designated state s: Lapsed in a contracting state announced via postgrant inform.